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科研感悟

琴箫合奏之笑傲江湖曲

——邵炜、张淑贞采访录

来自周嘉伟组的博士研究生邵炜和张淑贞不久前在Nature杂志发表了星形胶质细胞通过Drd2/Cryab信号通路抑制神经炎症反应的工作。这项工作揭示了多巴胺D2受体不同于传统认识的新功能,即在星形胶质细胞中抑制其异常活化和神经炎症反应,对理解多巴胺受体的生理功能,星形胶质细胞在脑衰老中的作用,并为药物靶点筛选以延缓脑衰老和干预神经退行性疾病提供了有价值的依据。周嘉伟老师实验室前期已经发表了几篇关于多巴胺受体的工作,而这篇Nature工作则是他们实验室第一次将多巴胺信号通路和神经炎症两个方向结合起来,因此十分有趣和引人关注。

对他们的工作,邵炜有一段精彩简洁的评论,“生命是一个有机的整体,细胞与细胞之间的关系是不可或缺的生命形式。但是这些交流和关系是纷繁复杂,多种多样的,我们的研究通过多巴胺受体的缺失发现了星形胶质细胞在神经系统炎症发生过程中的一些作用。结果提示:星形胶质细胞在这一过程中存在与小胶质细胞不同的作用。我更倾向于认为它们之间存在着相互协调和相互制衡的作用。就总体而言,脑内胶质细胞之间的相互作用我们还知之甚少,对此问题亟待更多的探索。”的确,脑内神经元和各种胶质细胞之间有条不紊的动态互作的研究吸引了越来越多研究者的注意。

研究工作

邵炜是河北武安县人,在军事医学科学院学习期间对神经科学产生了兴趣从而来到神经所。张淑贞是山东平原县人,本科是临床医学专业,而后获得生理学硕士。他们有着均是博士研究生的相似性,并且相差一年先后选择了周嘉伟研究组进行研究工作。周嘉伟老师十多年来一直从事着胶质细胞,多巴胺受体和神经退行性疾病相关的工作。

邵炜最初开展的工作是PD相关基因的筛选,虽然也发现了一些新的基因,但是在如何进一步深入时遇到了瓶颈,这也许能引发很多人的同感,然而思想的茫然于工作没有实际的益处。之后,他和实验室另一位师兄进行了合作,不幸的是大约半年后国外同行“抢先”发表了与他们类似的工作,这在科研领域竞争日益激烈,而我们的信息和资源又相对不对等的情境下似乎已经“司空见惯”了。后来,他开始了多巴胺D2受体与PD的工作。其实,在此之前,不少工作已经发现了在PD老鼠模型中伴随有小胶质细胞的激活这一神经炎症的表型,但大家都认为这不过是一个微不足道或不足为奇的多级反应而已,并没有在他们理所应当关注的方向上分心。然而,在这些前期工作中积累的经验和这些颇有价值的暗示的情况下,这次实验室决定一探究竟,他们想弄清楚这惊人一致的巧合中的必然性,他们想证明其中由于惯性思维所致的疏忽,他们想推翻多级反应这一具有普适性和诱惑力的推论。考虑到课题的各种挑战因素,下半学期周嘉伟老师促成了邵炜和张淑贞的合作。

于是,新的尝试开展起来,利用体外培养分别敲除神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞的D2受体,他们发现了仅仅在星形胶质细胞中敲除D2受体能够引起小胶质细胞的强烈激活,初步明确了神经炎症表型的特异性。体外实验的结果并不一定真实可信,但已经让人看到了欣喜的曙光,为深入开展工作增强了信心。第三年课题开始步入了正轨,他们通过体内和体外实验确认了多巴胺受体作用的靶点。第四年通过条件敲除老鼠结合在体实验,他们找到了下游CRYAB分子机制,然后总结工作开始投稿。其实为了清楚地揭示D2受体的作用,周嘉伟老师在他们发现基本现象前就订购了条件敲除老鼠,事实证明在这件事上的确是未雨绸缪有备无患,所承担的风险让他们节省了不少时间。第五年主要是论文的修改和投稿。从2011年8月投稿到Nature,修改两次,增补实验,2012年11月正式接收,经历了大概一年半的时间。一如所有激动人心的剧情,戏剧性的开始,和令人称赞的结束,当然,最重要的莫过于环环相扣步步紧逼的曲折过程。正如史蒂夫•乔布斯最喜欢的一句格言,“The Journey Is the Reward (过程就是奖励)”,剧情落幕后,再来回顾这段时光,那些迷茫挣扎的时刻,或许只是过眼云烟,付之一笑,而这段时光无疑成为人生一段奇妙旅程。

课题的进展在同行看来还是比较顺利的,问及张淑贞时,她总结了几个关键因素,一是他们二人对工作的投入和付出给予了基本的保障;二是二人有效默契的合作提高了工作的效率;三是课题的方向总的来说比较明确并且能激发兴趣。当然,毫无疑问,各种头疼的问题并非将他们当作例外对待,比如工作中多巴胺神经元相对于皮层细胞要更难分离;作为可以被激活的细胞的一种,星形胶质细胞和小胶质细胞在原代培养过程中难以保证不同批次培养的细胞的反应程度类似等诸如此类的棘手问题。与其说前面讲到的这些困难让他们束手缚脚,倍感压力,倒不如说这些仅仅是一些小序幕,更大的挑战还在后头虚位以待。张淑贞不无感慨地说,回想起来,压力最大的时期还属整个投稿过程,其中漫长焦急的等待如同一个众人期待的药物要经历的临床前和临床实验,或是燃放烟花时偶然碰到的超出预期时间的引燃,又或是早起登顶等待日出却又置身于乌云密布之中的期待而又煎熬的过程。稿件投出的返回意见提出了“苛刻”的问题,来不及多做迟疑,迅速从国内外要了相关的敲除和转基因小鼠,然后用MPTP药物制模,这一过程伴随如过坐山车般的刺激和惊心,更有如暗雾中沿着一个朦胧的亮光寻找出口般怀揣希望和焦躁不安。终于他们欣喜地看到了文章被Nature接收,就像看到药物终于应用上市,烟花终于砰然绽放,朝阳终于穿破云层。个中滋味,若不是亲身经历恐怕真是难以完全体会。回顾这段比较煎熬的过程,自然也是他们不断完善的过程:完善文章的内容,完善求证的角度,完善结论推论,当然还有对耐心的磨练。

合作

科研发展到今天在很多方面需要多个人,多个实验室,甚至多个研究机构的共同合作才能够完成。他们都认为从几年的合作过程中受益匪浅。具体地说,就像一个战壕的战友,首先是精神上的相互支持,一起奋斗,遇到难关心理上会更加从容;再次是工作中,有讨论,有争执,实验中相互协作,使得实验更可靠有效。张淑贞讲到,他们并不锋芒的个性对二人合作的维持是很有裨益的,并且她还要感谢邵炜过去基本一人承担了耗费体力的差事。另一方面,邵炜认为,张淑贞做事认真细致并且动物手术技术一流,完成了不少他认为自己做得不好的实验。在这个过程中,他们逐渐培养了配合,互助和妥协的团队意识。好比琴箫协奏,协同演奏实现了表演整体的交融和恢弘,使得两种乐器取长补短,相得益彰。这些是单兵作战不具备的好处。

生活

科研工作之余,邵炜喜欢篮球,在球场上他认识了好友,锻炼了身体,还放松了身心;暴走,欣赏城市和观察人群,静静思考;读书,乐以忘忧,不知老之将至;电影,体会各种异样人生。“现阶段的科研工作是人生路途中的一个路标,它不是everything”,这是邵炜个人对科研的注解,至繁归于至简,至诚归于至朴。而对于张淑贞来说,作为一个科研工作者,来到神经所后,她将主要精力放在了实验上,对工作之外的事情留心较少;作为一个普通人,在此期间,她找到了自己的另一半,爱人并非从事科研工作,并且半年前他们有了自己的孩子。家庭给了她更多的亲情,理解和包容。

蓦然回首

大家都很关心实验过程中的心态问题,回溯过去几年,他们很有默契地认为,实验过程中的失败其实是家常便饭,阴性的实验结果,反复的推倒重来,不会因为它们的不招待见而有所消停。从开始的急躁,甚至抓狂到后来的冷静分析:能不能换个方法,积极地去解决问题,大不了重头再来而已。这样的转变一方面是客观上经历了一些实践后慢慢养成的习惯,另一方面是主观上逐渐懂得要真正做事就必须一点一滴,想一下子成功或获得突破并不现实。换言之,就是把一种浮躁的心情转化成了平静的心态,对结果既不看得太重更不能忽视觉得无所谓。

就他们的课题来说,虽然一开始他们就发现了多巴胺D2受体可以调控脑内的胶质细胞的激活,但是多巴胺D2受体在星形胶质细胞的表达一直让人纠结的问题。因为多巴胺D2受体主要是表达在神经元上,在机体的运动和情感的调控过程中发挥着不可替代的作用,而他们的表型是在多巴胺D2受体全部敲除的小鼠上得到的。虽然也有研究工作表明它表达在胶质细胞上并可能发挥重要的功能,但是,他们还是需要亲自证明星形胶质细胞细胞上多巴胺D2受体的蛋白表达。因此,他们尝试了配体结合实验,体外给予多巴胺受体激动剂检测下游信号变化,免疫组化和免疫荧光等多种方法。仅是多巴胺D2受体的抗体他们就自己做了3种,买了2种,对于多巴胺D2受体的抗体的验证工作贯穿了他们的整个实验过程之中。当结合了各种全部敲除和条件敲除的小鼠验证这些抗体后的结果和使用很多文章都运用的抗体得到的结果都不能很好的说服自己时,沮丧和烦躁的心情可想而知。

幸运的是,事情发展到后面总有转机,坚持的力量在此刻显现出来。真正使他们确信自己做的是对的是在他们的双重条件敲除小鼠制备出来之后,用它们还能重复在全部敲除小鼠上的表型。实验过程中,他们时常将信将疑,而周嘉伟导师则给予他们一贯的精神支持。怀疑一直存在,最怀疑的不是同行,不是审稿人,而是自己。“直到现在我才完全相信自己”,邵炜如释重负地对张淑贞说到。“事实证明我们的坚持是正确的”,张淑贞说,“只有自己真正认可自己的实验才能更好地将课题做好。”因此不夸张地说,研究生的经历,又是对固有成见的打破和崭新思维方式的构建的过程。

在课题的进行过程中,自己的思考当然很重要。邵炜在回顾时说到,“有idea不是问题,但是有一个新颖的idea就不太容易;有一个新的,而且能够去尝试的idea就更难了。当我每次产生一个能做的实验的想法时,首先就是兴奋,跃跃欲试。但是,当发现做的过程结果的不易分析,其意义又如何衡量,或根本无法实施时,自然会犹豫是否应该坚持自己的想法。毕竟时间,精力,资源都是有限的。当面对疑惑时,我发觉努力的去学习基础知识,学习文献,和老师同学讨论,冷静的分析问题,然后做出相对正确的判断是必须的。徒劳的钻牛角尖也是有过不少回,消极的回避也是常常出现,但是这些都没有任何用处,只有尽快走出阴霾,也许是最好的选择。”看来,如何思考的确大有学问。而且,思考之外,还得必须由自己走过一段路途,沿途风物了然于胸后,才能达到王国维讲的“蓦然回首,那人却在灯火阑珊处”这一做学问的最高境界。

谈及科研对自己的影响,邵炜说,科研让他变得更有耐心,让他成为一个能做事,愿意做事的人;科研让他变回小孩子,凡事都想发问。而张淑贞说,自己并不是有很强烈的爱好,想来是比较适合自己好静的性格。过去的努力和收获为他们面临的新的人生选择做了良好的铺垫。未来,邵炜会先找到一个喜欢的实验室从事博士后研究,进一步希望做一个比较纯粹的探索者。张淑贞则会结合自己的医学背景,去华山医院从事博士后研究工作。神经所的经历,伴随新征程的开启成为难以忘怀的记忆。

琴箫余韵

实验科学在于探索,这个过程没有一劳永逸的设想假说,也没有一步到位的完美策略。企图找捷径,求速度,或可称之为智力上的懒惰。所里有一句张香桐先生题写的警句:业精于勤荒于嬉,行成于思毁于随。事实如此,人本身是有惰性的,自身驱动力的产生必有外界因素的推动。曾国藩说,世间事有一半是“有所激、有所逼”而成的,此话不假。他们二人几年合作的一路经历和最终收获,印证了藏人说的“幸福是刀口舔蜜”。把科研工作比作刀口舔蜜,那么也只有经历了刀口的锋利和凌厉后得到的蜜汁吮吸起来才有其滋味。

笔者在想,采访他们于我们的意义在于,了解他人越多,个人在这相似路途中的相似的酸甜苦辣和喜怒哀乐也就越不足道,你看到周围形形色色的人何以如此,发生在你身上的事不过是必然中的一部分。庆幸的是,这些必然又是被走在朦胧雾霭中的每一脚步,每一抉择所掌控和塑造的。

邵炜和张淑贞二人在神经所的科研工作中合奏了一首悠扬动听的笑傲江湖,琴箫声毕,音律已是回响,然而余韵不绝于耳。

(作者:尹陈)


 
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